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建立“非天然產物”藥物生物合成新途徑
發(fā)表時間：2015/11/16 8:46:44來源：中國科學報瀏覽次數：
上海交通大學微生物代謝國家重點實驗室馮雁團隊通過對微生物代謝途徑的重新編程，建立了“非天然產物”藥物的生物合成途徑。相關成果日前在線發(fā)表于美國化學聯合會《合成生物學》雜志。
藥物合成生物學是通過工程化的系統(tǒng)設計，用標準化和模塊化的元素在生物系統(tǒng)中重構所需的人工合成體系，從而完善藥物創(chuàng)新和優(yōu)產的新模式。β-井岡霉烯胺屬于C7N氨基環(huán)醇類，其衍生物作為β-糖苷酶抑制劑類藥物的先導化合物，可用于治療溶酶體貯積癥等遺傳代謝性疾病。由于C7N氨基環(huán)醇類分子結構中存在多個手性中心，化學合成難度很大。
馮雁團隊應用合成生物學理念，系統(tǒng)分析了目標產物與微生物次級代謝產物結構的相似性、微生物天然產物合成途徑的模塊性等特點。同時，以吸水鏈霉菌井岡霉素生物合成途徑為主，引入高度立體選擇性的芽孢桿菌氨基轉移酶基因，并敲除相關酶基因以阻斷競爭途徑，獲得了發(fā)酵培養(yǎng)96小時可產生20毫克/升的β-井岡霉烯胺突變菌株。
據了解，研究中構建的新生物合成途徑不僅解決了原有化學合成方法步驟多、安全性低等問題，更重要的是對“非天然產物”藥物在微生物中的生物合成進行了有益嘗試。