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建立“非天然產(chǎn)物”藥物生物合成新途徑
發(fā)表時(shí)間：2015/11/16 8:46:44來源：中國科學(xué)報(bào)瀏覽次數(shù)：
上海交通大學(xué)微生物代謝國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室馮雁團(tuán)隊(duì)通過對微生物代謝途徑的重新編程，建立了“非天然產(chǎn)物”藥物的生物合成途徑。相關(guān)成果日前在線發(fā)表于美國化學(xué)聯(lián)合會(huì)《合成生物學(xué)》雜志。
藥物合成生物學(xué)是通過工程化的系統(tǒng)設(shè)計(jì)，用標(biāo)準(zhǔn)化和模塊化的元素在生物系統(tǒng)中重構(gòu)所需的人工合成體系，從而完善藥物創(chuàng)新和優(yōu)產(chǎn)的新模式。β-井岡霉烯胺屬于C7N氨基環(huán)醇類，其衍生物作為β-糖苷酶抑制劑類藥物的先導(dǎo)化合物，可用于治療溶酶體貯積癥等遺傳代謝性疾病。由于C7N氨基環(huán)醇類分子結(jié)構(gòu)中存在多個(gè)手性中心，化學(xué)合成難度很大。
馮雁團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用合成生物學(xué)理念，系統(tǒng)分析了目標(biāo)產(chǎn)物與微生物次級代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的相似性、微生物天然產(chǎn)物合成途徑的模塊性等特點(diǎn)。同時(shí)，以吸水鏈霉菌井岡霉素生物合成途徑為主，引入高度立體選擇性的芽孢桿菌氨基轉(zhuǎn)移酶基因，并敲除相關(guān)酶基因以阻斷競爭途徑，獲得了發(fā)酵培養(yǎng)96小時(shí)可產(chǎn)生20毫克/升的β-井岡霉烯胺突變菌株。
據(jù)了解，研究中構(gòu)建的新生物合成途徑不僅解決了原有化學(xué)合成方法步驟多、安全性低等問題，更重要的是對“非天然產(chǎn)物”藥物在微生物中的生物合成進(jìn)行了有益嘗試。